一、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）和NETosis

中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil extracellular traps，NETs）是中性粒细胞在免疫防御中发挥重要作用的一种机制，NETs主要由DNA、组蛋白、中性粒细胞颗粒蛋白组成，这些成分共同形成了一个网状结构，能够有效地捕获和杀死病原体。NETs的形成与NETosis密切相关，NETosis是一种中性粒细胞特有的死亡方式。NETosis的形成受到多种因素的调控，包括病原体的识别、炎症因子的释放以及细胞内信号通路的激活。然而在某些疾病状态下，如自身免疫性疾病，NETosis可能过度激活，导致NETs的异常形成和积累，从而引发炎症反应和组织损伤。

注：由于NETs的形成与NETosis有关，因此有研究关注“性粒细胞发生NETosis到NETs形成”的主题。

【研究案例】

• Neutrophil extracellular traps drive intestinal microvascular endothelial ferroptosis by impairing Fundc1-dependent mitophagy

  研究了中性粒细胞外陷阱（NETs）如何通过影响Fundc1依赖的线粒体自噬，导致肠道微血管内皮细胞发生铁死亡，进而引发微循环功能障碍和肠源性感染。发现在肠缺血再灌注（II/R）模型中，NETs的积聚与内皮细胞铁死亡增加相关，而抑制NETs或铁死亡可以改善微血管功能。

• Overcoming therapeutic resistance in oncolytic herpes virotherapy by targeting IGF2BP3-induced NETosis in malignant glioma

  在恶性胶质瘤中，IGF2BP3通过促进NETs形成来增强肿瘤对溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）的抵抗力。研究发现，IGF2BP3的上调增加了E3泛素蛋白连接酶MIB1的表达，通过泛素-蛋白酶体途径促进FTO的降解，导致m6A介导的CSF3释放和NETs形成增加。使用BET抑制剂可以增强oHSV的溶瘤活性，通过抑制IGF2BP3诱导的NETosis，增强病毒复制。

二、中性粒细胞逆向跨内皮迁移（rTEM）

中性粒细胞逆向跨内皮迁移（Reverse Trans-endothelial Migration, rTEM）是指中性粒细胞在经历炎症或感染后，逆转常规迁移方向、从血管外组织返回血管内的过程。与经典的跨内皮迁移（TEM）相反，rTEM在调控炎症、促进组织修复及协助病原体清除方面扮演着关键角色。中性粒细胞通过表达如β2整合素等表面分子与血管内皮细胞的相应配体相互作用，实现再迁移，同时受到多种细胞因子和趋化因子的精细调控。

【研究案例】

• Endothelial Cell-Derived Extracellular Vesicles Promote Aberrant Neutrophil Trafficking and Subsequent Remote Lung Injury

  该研究探讨了内皮细胞来源的细胞外囊泡（EC-EVs）在脓毒症引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中的作用，发现EC-EVs通过富含KPNB1促进中性粒细胞的反向跨内皮迁移（rTEM），加剧远端肺损伤。

三、肿瘤相关中性粒细胞

肿瘤相关中性粒细胞（Tumor-Associated Neutrophils, TANs）是肿瘤微环境中数量众多的免疫细胞，具有促进和抑制肿瘤进展的复杂双向作用。一方面，TANs可以通过释放细胞毒性颗粒和活性氧（ROS）来直接杀死肿瘤细胞，发挥抗肿瘤效果（N1型）；另一方面，也能通过抑制T细胞活性和促进血管生成等方式促进肿瘤的进展和转移（N2型）。在肿瘤微环境中，TANs通过促进血管生成、增强肿瘤侵袭和转移、抑制抗肿瘤免疫反应，以及促进肿瘤细胞的增殖和存活影响肿瘤的进展。

【研究案例】

• Smad3 is essential for polarization of tumor-associated neutrophils in non-small cell lung carcinoma
  

  研究发现Smad3信号在TANs中激活与N1型细胞群体及患者生存率呈负相关。实验性肺癌模型中，Smad3基因敲除（Smad3-KO）小鼠的TANs从N2型转变为N1型，伴随中性粒细胞浸润增强和肿瘤消退。此外，研究还发现肿瘤微环境（TME）诱导的Smad3靶向基因与细胞命运决定相关，维持TANs的N2状态。

四、中性粒细胞代谢重编程（Metabolism reprogramming）

中性粒细胞代谢重编程是中性粒细胞对不同生理或病理条件做出反应，调整其代谢途径的过程。通常中性粒细胞利用糖酵解、磷酸戊糖途径（PPP）和脂肪酸氧化（FAO）等多种代谢途径来响应免疫挑战，并执行趋化、产生活性氧（ROS）、形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）和脱颗粒等关键功能。在正常状态下，糖酵解是它们主要的能量来源。然而，在炎症或肿瘤微环境中，中性粒细胞可能会转向依赖FAO等其他代谢途径来支持其效应功能。

【研究案例】

• The metabolic function of pyruvate kinase M2 regulates reactive oxygen species production and microbial killing by neutrophils
  

  本研究探讨了丙酮酸激酶M2（PKM2）在中性粒细胞中的功能，发现PKM2通过调节活性氧（ROS）的产生和微生物杀伤作用，对中性粒细胞的生物学功能至关重要：PKM2通过调节DHAP和DAG的合成，促进中性粒细胞中ROS的产生，影响微生物的杀伤作用。

五、中性粒细胞衰老

中性粒细胞衰老（Cell Senescence）是指随着时间的推移，细胞功能发生一些变化，比如吞噬活性和杀灭细菌的能力下降。尽管中性粒细胞的发育和数量似乎不会随着年龄的增长而发生系统性的改变，但在老年人中，其功能有所下降。此外组织环境中与年龄相关的变化可以重编程中性粒细胞。值得注意的是，中性粒细胞的衰老也受微生物群的调控。

【研究案例】

Apolipoprotein E induces pathogenic senescent-like myeloid cells in prostate cancer

研究揭示了载脂蛋白E（APOE）在前列腺癌细胞中的作用，发现APOE通过结合中性粒细胞上的TREM2受体，促进了类似衰老的髓系细胞的产生，这些细胞比传统的免疫抑制性中性粒细胞更具免疫抑制性和促肿瘤特性：APOE通过结合TREM2促进中性粒细胞的衰老，增强免疫抑制和肿瘤促进作用。

六、中性粒细胞的（被）胞葬作用

中性粒细胞的（被）胞葬（Efferocytosis）作用是中性粒细胞凋亡后被其他吞噬细胞清除的重要免疫过程，对于控制炎症、预防组织损伤和维护组织稳态发挥着关键作用。在生理状态下，这一过程有助于及时清除完成功能的中性粒细胞，避免其释放的酶和活性氧（ROS）对周围组织造成伤害。

• 首先，中性粒细胞释放“find me”信号如ATP和UTP吸引巨噬细胞；
• 其次，通过表达“eat me”信号如磷脂酰丝氨酸（PS）促进巨噬细胞的识别和吞噬；
• 此外，中性粒细胞来源的胞外囊泡（EVs）通过表达PS和annexin-1调节巨噬细胞的功能，进一步促进胞葬活性。

【研究案例】

• SIRT6-regulated macrophage efferocytosis epigenetically controls inflammation resolution of diabetic periodontitis

  研究发现SIRT6的不足导致巨噬细胞中未解决的炎症和DP的加重，而通过靶向SIRT6调节轴可能成为治疗糖尿病相关炎症性疾病的策略：SIRT6通过抑制miR-216/217簇的成熟，调节巨噬细胞的胞吐作用，影响凋亡中性粒细胞的清除和炎症的消退。

七、中性粒细胞与其它细胞交互

在与巨噬细胞的交互中，中性粒细胞可以激活巨噬细胞，促使其释放细胞因子，并通过影响巨噬细胞中的信号途径来调节炎症反应。与树突状细胞（DC细胞）的交互中，中性粒细胞促进DC细胞的募集，并影响DC驱动的T细胞发育，从而塑造适应性免疫。中性粒细胞还能通过产生ROS、表达PD-L1和arginase-1等机制抑制T细胞反应，影响T细胞的形态和代谢状态。在与B细胞的交互中，中性粒细胞通过分泌与CD40L相关的细胞因子促进B细胞的扩增和浆细胞分化。

【研究案例】

• LIFR regulates cholesterol-driven bidirectional hepatocyte-neutrophil cross-talk to promote liver regeneration

  研究阐明了LIFR通过STAT3依赖的方式促进胆固醇和CXCL1的分泌，引发骨髓中性粒细胞向外周血和受损肝脏的外流，以及胆固醇通过其受体ERRα激活中性粒细胞分泌肝细胞生长因子，加速肝细胞增殖的作用机制：LIFR-STAT3-CXCL1-CXCR2轴和LIFR-STAT3-胆固醇-ERRα-肝细胞生长因子轴形成肝细胞与中性粒细胞间的双向交流，促进肝脏修复和再生。

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