肠道微生物影响大脑的机制：肠-脑轴

肠-脑轴是指中枢神经系统与肠神经系统之间形成的神经体液双向通路。通过复杂的神经体液途径，来自大脑的信号可以改变肠道的感觉运动和分泌功能，源自胃肠道的内脏传入信号可以调节大脑功能。肠道菌群是肠道中存在的共生和病原微生物的生态群落，而肠道菌群中部分菌落便是通过此条自下而上的通路，影响肠-脑轴来实现对中枢神经系统的调控。根据现有的研究，其假定的信号传导机制可以分为三大种：迷走神经通路，细菌代谢物和宿主代谢，免疫和内分泌调控。

迷走神经通路

迷走神经包含80％的传入纤维和20％的传出纤维，几乎支配着整个消化道。迷走神经传入神经末梢支配胃肠道壁的各个层，其中粘膜传入神经终止于肠粘膜。传入迷走神经不与肠道菌群或肠腔内直接接触，而是通过感知穿过胃肠屏障的细菌化合物或代谢物间接感知管腔信号，并通过传入迷走神经的电刺激调节大脑中神经递质的水平。

近期研究显示益生菌，特别是鼠李糖乳杆菌(JB-1)和长双歧杆菌NCC3001，可以缓解由应力和IBS诱发内脏痛。其中鼠李糖乳杆菌(JB-1)种植到空肠可激活交感神经的传入，主要表现为自发性的兴奋频率增加，而长期给予鼠李糖乳杆菌治疗可以引起脑内γ－氨基丁酸(GABA)受体的区域依赖性表达，通过小鼠迷走神经信号通路降低应激导致的皮质酮水平，减轻焦虑和抑郁样症状。同样，用长双歧杆菌 NCC3001进行的慢性治疗可缓解由慢性肠道炎症引起的焦虑症的症状。且随后通过迷走神经切断装置损坏迷走神经的完整性，可废除在这些研究中观察到的作用，故而证明迷走神经通路的存在。

细菌代谢物和宿主代谢调控

1、神经递质调节

肠道通过脊髓和迷走神经连接到大脑，迷走神经是肠道与大脑之间主要的双向沟通通道，信号在整个神经系统中的传递得益于神经递质。故，神经递质是肠道微生物对肠神经元最迅速的影响方式，其直接通过影响神经递质生成与代谢来影响神经的活动。

在肠道神经系统网络中，细菌同样通过制造化学分子来相互交流，其中许多与神经系统所使用的神经递质物质相同或相似。

现列出肠道常见菌种可分泌的神经递质有：芽孢杆菌可以分泌乙酰胆碱，多巴胺和去甲肾上腺素；双歧杆菌可以分泌GABA；肠球菌可以分泌组胺和5-羟色胺；大肠杆菌可以分泌多巴胺，去甲肾上腺素和5-羟色胺；乳酸杆菌可以分泌乙酰胆碱，多巴胺，GABA，组胺和5-羟色胺。这些肠道微生物之间用于相互交流的群体感应分子，被宿主细胞受体所识别，进而影响各类细胞的调控。

除了生成神经递质之外，肠道微生物也可能通过直接代谢神经递质的方式影响肠神经元的活动。来自美国东北大学的微生物学家Philip Strandwitz从人体的肠道中分离并鉴定出了一种未曾被发现的专以人类脑部化学物质γ-氨基丁酸为生的细菌KLE1738，证明了肠道微生物中也可能直接代谢神经递质，从而影响肠道的神经递质水平。

然而在人体中，这条线路是受限的，因为大多数的神经递质，包括5-羟色胺，多巴胺和GABA，通常不能突破血脑屏障。但是其他仍可以通过肠迷走神经或其他传入神经元影响大脑。另一种可能是生成神经递质前体以穿过血脑屏障，然后再转化为活性神经递质。比如，5-羟色胺不可透过血脑屏障，但其前体丝氨酸可以。

而肠道细菌对5-羟色胺前体色氨酸的代谢调控作用，由于动物细胞无法产生色氨酸，所以人类依赖于外源性，主要是饮食摄入，故肠道菌群对色氨酸的代谢直接影响着宿主的色氨酸水平；且由于脑中的5-羟色胺水平与血浆中的色氨酸浓度相关，这往往会影响中枢神经系统中的5-羟色胺的信号传导。

2、色氨酸代谢通路

色氨酸在胃肠道的代谢主要有三个途径。AhR途径：色氨酸经由肠菌直接转化为多种分子，包括芳基烃受体(AhR)的配体；Kyn途径：通过吲哚胺2,3-二氧合酶(IDO)1作用的免疫和上皮细胞的犬尿氨酸通路；5-HT途径：通过色氨酸羟化酶1(TpH1)和色氨酸羟化酶2(TpH2)，分步生成5-羟色氨酸(5-HTP)及5-羟色胺(5-HT)。其中AhR途径及5-HT途径代谢强度受不同肠道菌群掌控。

其中肠菌代谢在肠道AhR活动中占重要地位。无菌或经抗生素处理的小鼠肠道内容物缺乏AhR激动剂，另外少数能够产生AhR配体的菌种已被确定，如消化链球菌和乳酸菌；此外，芽胞梭状芽胞杆菌可以通过氧化和还原途径生成吲哚乙酸（IAA）和吲哚丙酸（IPA）影响肠道渗透性及宿主免疫。

体内90％以上的5-羟色氨酸是在胃肠道的肠嗜铬细胞中合成的，但肠嗜铬细胞生成5-羟色氨酸速率受肠道菌群的影响。有实验研究表明在无菌老鼠中，5-羟色胺的生成减少并且血液中的浓度降低；虽肠道菌群影响5-羟色氨酸生成机制尚未明确，但一种可能的机制是肠道菌群代谢的短链脂肪酸刺激了TpH1的表达，此外一些次级胆汁酸如胆酸也可能刺激5-羟色胺的合成。

在正常生理条件下，色氨酸和5-羟色氨酸可以进入血脑屏障，并对神经递质的代谢产生显着影响；而5-羟色胺不进入血脑屏障，但即使不穿过血脑屏障，肠道菌群也会通过调节Trp和色胺的可利用性间接影响中央5-羟色胺的途径。

而当色氨酸代谢途径失衡的时候，其不仅仅可能导致诸多肠道疾病，例如克罗恩、溃疡性肠结炎等，也可能导致自闭症等神经精神疾病。因此，从治疗的角度来看，使用靶向特定途径的分子或利用操纵Trp代谢的微生物作为益生菌，调控肠道中的Trp代谢。然而，微生物群-宿主相互作用的复杂性以及所研究疾病和模型的复杂性，需要进一步研究以完善目标和治疗干预措施。

3、短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFA)是由膳食纤维在胃肠道中细菌发酵产生的重要代谢产物。SCFA可能通过与G蛋白偶联受体或组蛋白脱乙酰基酶的相互作用影响心理功能，并通过直接的体液作用，间接的激素和免疫途径以及神经途径对大脑发挥作用。

SCFA是结肠中膳食纤维由细菌发酵的主要产物，生成后其迅速被结肠细胞中通过单羧酸转运蛋白，被动扩散或用碳酸氢盐交换吸收，然后部分氧化为CO2，以ATP的形式为细胞产生能量。但仍会有少量未被结肠细胞代谢的SCFA通过基底外侧膜进入肝的门脉循环达到全身循环，或透过血脑屏障达到大脑，从而直接影响中枢神经系统及周围神经系统。

短链脂肪酸(SCFA)可以作用于细胞表面游离脂肪酸受体(FFAR)FFAR2和FFAR3以及G蛋白偶联受体109A(GPR109A)和嗅觉受体51E2(OR51E2)，从而激活下PLC，MAPK，PLA2和核因子-κB(NF- κB)途径，从而影响细胞活动。另外，SCFA被吞入细胞内后，也可以进入影响组蛋白的乙酰化和脱乙酰化，从而促进基因转录。SCFA进入细胞核后可通过抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)的活性，从而产生更多的转录活性染色质，或通过增加组蛋白乙酰基转移酶(HATs)的活性，从而刺激乙酰化，来推动此过程的进行。这可以发生在结肠细胞中，也可能发生在SCFA可访问的组织内的每个细胞中。

肠道微生物与脑疾病

神经退行性疾病

和有研究表明，PD患者与对照组微生物群落丰度相比，普雷沃菌科减少，乳杆菌科增加，且PD患者粪便中肠杆菌科的相对水平可以区分PD患者的不同表现，如四肢震颤的PD患者的肠杆菌科丰度比姿势和步态不稳的PD患者更少。另外，多聚脂多糖（LPS）造成的神经炎症反应也在PD中起到关键作用。2016年的一篇cell文章也表明肠道微生物能通过短链脂肪酸代谢等途径促进α-突触核蛋白介导的病理表现，增强神经炎症反应并促进小胶质细胞的活化。另外一项研究则直接将重组α-突触核蛋白和含有不同形式的α-突触核蛋白（单体、寡聚和原纤维）的人PD脑裂解液注射到大鼠的胃和十二指肠肠壁，发现这些α-突触核蛋白通过迷走神经运输到达在脑干中的背侧运动核，最终到达黑质致密部。

肠道菌群中不同类型菌与AD发展之间存在潜在联系，如大肠杆菌，芽孢杆菌，乳球菌，乳酸菌，链球菌这些菌的代谢产物为多巴胺，会影响系统活动；乳酸菌和芽孢杆菌会分泌乙酰胆碱，与认知功能，尤其与学习和记忆密切相关；乳酸菌，乳球菌，链球菌，肠球菌会分泌组胺，组胺有强烈的舒血管作用，并能使毛细血管和微静脉的管壁通透性增加，血浆漏入组织，导致局部组织水肿，与睡眠和认知功能有关；革兰氏阴性菌会分泌内毒素，会诱发神经炎症，释放大量如TNF-α，IL-6和IL-8等炎症细胞因子；醋杆菌和乳酸菌则通过影响SCFA水平参与AD发病。

神经精神性疾病

2019年的一项研究将未进行药物治疗的精神分裂症患者的粪便微生物群移植到SPF小鼠，试图研究移植菌群是否会导致精神分裂症样的异常行为。结果表明，将精神分裂症患者的粪便菌群移植到抗生素治疗的小鼠中会引起行为异常，例如精神亢奋，学习和记忆受损。这些小鼠与从健康对照组接受粪便的小鼠相比，它们在外周和大脑中色氨酸代谢的犬尿氨酸-犬尿酸途径的升高，以及前额叶皮层的多巴胺和海马的5-羟色胺增加。该研究表明，肠道菌群组成的异常部分通过色氨酸-犬尿氨酸的代谢而导致了精神分裂症的发病。

神经发育性疾病

有研究人员将AD患者与通常发育对照组的供体肠道菌群一起移植到了无菌小鼠中，揭示了用ASD菌群移植足以诱导自闭症行为：移植有ASD微生物群的小鼠的大脑显示了ASD相关基因的可变剪接，并且带有人类微生物群的小鼠的微生物组和代谢组谱预测结果表明特定的细菌类群及其代谢产物可调节ASD行为。

现今对于肠道菌群的研究可谓如火如荼，越来越多的人类疾病被认为与自身肠道微生物的改变有着千丝万缕的联系，这一方面反映了现今肠道微生物的研究是当前的一大热点，但这些文章中有很多是发表在我们口中所说的“低分杂志”，这也从另一方面体现出微生物组研究领域中的乱象，很多研究只是展示其表面而未对其内在机制进行深入研究。另外， “肠道菌群失调”这一描述与疾病相关的微生物组变化的术语在微生物组领域被广泛使用，但其定义仍然模糊不清，经常被滥用。由于尚未定义“正常”或者“健康”的微生物组，因此在使用“肠道菌群失调”这一术语的时候仅指与特定疾病或状况相关的微生物组相较于对照发生了变化。在大多数情况下，这种“肠道菌群失调”的微生物组是疾病的原因还是后果，还是两者都是由第三因素引起的，都未经证实。这种改变与发生的疾病之间是因果还是伴随或者干脆就不相关，在很大程度上尚待解决。如果微生物组要成为疾病干预的有效靶点，则必须对其与疾病之间的因果性进行确认，而建立微生物组与疾病间的因果关系是当微生物组研究领域的一大挑战，仍需要科学家们对其进行严谨的研究。

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